伊布替尼 CAS 936563-96-1

伊布替尼

日期：2023/3/9 16:25:14 發(fā)布人：伊布替尼

伊布替尼

中文名稱: 1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮
英文名稱: 1-((3r)-3-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1h-pyrazolo(3,4-d)pyrimidin-1-yl)-1-piperidinyl)-2-propen-1-one
中文別名: 依布魯替尼;伊布替尼;伊魯替尼;依魯替尼;1-((3R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并(3,4-d)嘧啶-1-基)-1-哌啶基)-2-丙烯-1-酮
CAS RN: 936563-96-1
EINECS號(hào):
分子式: C25H24N6O2
分子量: 440.50

伊布替尼

伊布替尼是經(jīng)FDA突破性藥物通道批準(zhǔn)的第二個(gè)新藥（第一個(gè)為obinutuzumab），同時(shí)還享有FDA的另外兩項(xiàng)buff，以及上市后7年的行政保護(hù)。
伊布替尼（ibrutinib）是Johnson Johnson公司和Pharmacyclics公司合作研發(fā)的靶向抗癌新藥，于2013年11月13日獲美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，商品名為Imbruvica,該藥用于套細(xì)胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma, MCL）的治療。伊布替尼的中文化學(xué)名稱：1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮；英文化學(xué)名稱：1-[3（R）-[4-amino-3-（4-phenoxyphenyl）-1H-pyrazolo [3，4-d] pyrimidin-1-yl] piperidin-1-yl]-2-propen-1-one;分子式：C25H24N6O2;分子量：440.50；CAS登記號(hào)：936563-96-1.

2013年11月13日，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)了Imbruvica(Ibrutinib-伊布替尼)可用于套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)的治療。MCL是一種罕見的非霍奇金淋巴瘤，在美國(guó)所有非霍奇金淋巴瘤病例中大約占到6%。通常確診為MCL時(shí)，癌細(xì)胞已擴(kuò)散至淋巴結(jié)、骨髓和其它器官。
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　　商品名：Imbruvica
　　通用名：Ibrutinib
　　中文名：伊布替尼
　　審批分類：突破性藥物+優(yōu)先審評(píng)+加速批準(zhǔn)+孤兒藥
　　藥企：Pharmacyclics/JanssenBiotechInc.
　　適應(yīng)癥：套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)。
　　劑型規(guī)格：本品為膠囊劑，規(guī)格為140mg。推薦劑量為560mg/天。

　　伊布替尼
　　作用機(jī)理：伊布替尼是一種小分子BTK抑制劑，能夠與BTK活性中心的半胱氨酸殘基共價(jià)結(jié)合，從而抑制其活性。BTK全稱Bruton'styrosinekinase，在BCR信號(hào)通路、細(xì)胞因子受體信號(hào)通路中傳遞信號(hào)，介導(dǎo)B細(xì)胞的遷移、趨化、粘附。臨床前研究證明，伊布替尼能夠抑制惡性B細(xì)胞的增殖、生存。
　　臨床試驗(yàn)：111例既往至少接受過一項(xiàng)治療的患者經(jīng)伊布替尼治療后，總應(yīng)答率為65.8%（完全應(yīng)答17.1%+部分應(yīng)答48.6%），中位持續(xù)應(yīng)答時(shí)間為17.5個(gè)月。
　　補(bǔ)充說明：伊布替尼是經(jīng)FDA突破性藥物通道批準(zhǔn)的第二個(gè)新藥（第一個(gè)為obinutuzumab），同時(shí)還享有FDA的另外兩項(xiàng)buff，以及上市后7年的行政保護(hù)。由于多個(gè)加速buff的加成，該藥的臨床試驗(yàn)顯得很簡(jiǎn)陋，入組患者只有111例，臨床終點(diǎn)是應(yīng)答率而不是生存期。套細(xì)胞淋巴瘤是一種罕見非霍奇金淋巴瘤，之前FDA分別于2006年、2013年批準(zhǔn)硼替佐米、來那度胺治療該癥。伊布替尼是Johnson&Johnson從Pharmacyclics高價(jià)買入的重點(diǎn)品種，除了治療套細(xì)胞淋巴瘤外，還用于慢性淋巴細(xì)胞白血病、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤。
伊布替尼藥物基本信息
通用名： Ibrutinib
別名： CRA-032765、 PCI-32765
化學(xué) 名： 1-[(3R)-3-[4- 氨基 -3-(4- 苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮
CAS 號(hào)： 936563-96-1
分子式： C25H24N6O2
相對(duì)分子質(zhì)量： 440.50
本品為白色或類白色固體，易溶于二甲基亞砜，可溶于甲醇，不溶于水；分配系數(shù)（ lgP）為 3.97（ pH=7）；解離常數(shù) （ pKa）為 74；熔點(diǎn)為 149～158 ℃。
制劑處方包括伊布替尼、甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉。
適應(yīng)癥：慢性淋巴細(xì)胞白血病、套細(xì)胞淋巴瘤。
劑型：膠囊
規(guī)格： 140 mg/粒
伊布替尼用法用量：口服， 1 次/d， 3 粒/次治療慢性淋巴細(xì)胞白血�。豢诜� 1 次/d， 4 粒/次治療套細(xì)胞淋巴瘤。
伊布替尼合成方法
美國(guó) Pharmacyclics 公司的專利技術(shù)，以 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺（ 1）為起始原料， DMF 為溶劑，在加熱條件下，與 N-碘代琥珀酰亞胺反應(yīng)制備得到 3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺（ 2）； K2CO3和二烷為反應(yīng)溶劑，在微波和 180 ℃條件下，化合物 2 與適當(dāng)取代的苯基硼酸進(jìn)行鈀介導(dǎo)的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，形成中間體 1；在偶氮二甲酸二異丙酯和樹脂結(jié)合的 pph3 條件下，中間體 1 通過 Mitsunobu反應(yīng)與 N-Boc-3-羥基哌啶偶合，得到 Boc（叔丁氧羰基）保護(hù)的中間體 2；中間體 2 用鹽酸去保護(hù)后，再與丙烯酰氯偶合，得到目標(biāo)化合物。
作用機(jī)制
B 細(xì)胞抗原受體（ BCR）的信號(hào)通路是眾多腫瘤生長(zhǎng)和播散的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)者。 BTK 作為 BCR 信號(hào)肽不可或缺的參與者，對(duì) B 淋巴細(xì)胞的形成、分化、信息傳遞和生存至關(guān)重要。 BTK 是 BCR 通道可識(shí)別的信號(hào)肽分子，當(dāng)該信號(hào)肽分子穿過 B 淋巴細(xì)胞表面受體時(shí)， B 淋巴細(xì)胞實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)運(yùn)、趨化性和黏附作用的必需通道被激活，這為 B 細(xì)胞惡性腫瘤的形成提供了便利。
伊布替尼是一種小分子的 BTK 抑制劑，可與BTK 活性位點(diǎn)上的半胱氨酸殘基（ Cys-481）選擇性地共價(jià)結(jié)合，不可逆地抑制 BTK 的活性，進(jìn)而抑制 BCR 信號(hào)通路的激活，有效阻止腫瘤從 B 細(xì)胞遷移至適宜腫瘤生長(zhǎng)的淋巴組織，減少 B 細(xì)胞惡性增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡，從而發(fā)揮治療 CLL 和 MCL的作用。非臨床研究表明伊布替尼能夠抑制惡性B 淋巴細(xì)胞在體內(nèi)的增殖和存活。
伊布替尼藥效學(xué)
Ponader 等的一項(xiàng)試驗(yàn)中，給 4 對(duì)淋巴瘤模型犬每日口服伊布替尼膠囊 2.5～20 mg/kg，共 7 d，然后鏡檢被標(biāo)記的單核細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)伊布替尼能夠與外周血液及腫瘤組織中的 BTK 結(jié)合，腫瘤斑塊都有不同程度的減少。
Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，對(duì)于容易復(fù)發(fā)且不易治愈的 NHL 患者，伊布替尼可與 BTK 形成不可逆結(jié)合，在服藥后的 4 h 內(nèi)不可逆結(jié)合率高達(dá) 95%以上，該結(jié)合對(duì)周圍血細(xì)胞無顯著影響。一項(xiàng)對(duì) 48位 CLL 患者每日 po 伊布替尼 420 mg，治療時(shí)間為15.6 個(gè)月的試驗(yàn)結(jié)果顯示總體應(yīng)答率為 58.3%，應(yīng)答響應(yīng)時(shí)間從 5.6～24.2 個(gè)月。在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中， 111 名 MCL 患者每日 po 伊布替尼 560 mg，治療時(shí)間為 8.3 個(gè)月，結(jié)果顯示總體應(yīng)答率高達(dá) 68%，完全應(yīng)答率達(dá)到 21%，另有 47%的患者為部分應(yīng)答，應(yīng)答響應(yīng)時(shí)間的中值為 17.5 個(gè)月。
藥物相互作用
伊布替尼主要通過 CYP3A 代謝，因而在與CYP3A 抑制劑或誘導(dǎo)劑同時(shí)服用時(shí)，其暴露量將會(huì)受到影響。酮康唑是 CYP3A 強(qiáng)抑制劑，能使伊布替尼的最大血藥濃度（ Cmax）和 AUC 分別增加 29、24 倍；中度 CYP3A 抑制劑能使伊布替尼的 Cmax 和AUC 分別增加 6、 9 倍。
利福平是強(qiáng) CYP3A 誘導(dǎo)劑，能使伊布替尼的暴露量降低為原來的 1/10；中度 CYP3A 誘導(dǎo)劑也能使伊布替尼的暴露量降低為原來的 1/3。這種暴露量的改變并不是希望的結(jié)果。因此，應(yīng)避免伊布替尼與中度或強(qiáng) CYP3A 抑制劑及誘導(dǎo)劑同時(shí)服用，這種強(qiáng)抑制劑還包括伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、克拉霉素和泰利霉素，強(qiáng)誘導(dǎo)劑還包括卡馬西平、利福平和苯妥英等。
伊布替尼不良反應(yīng)
在Ⅱ期臨床研究中， 51 名 CLL 患者每日口服伊布替尼 420 mg，治療時(shí)間為 21 個(gè)月，出現(xiàn)的不良反應(yīng)大多數(shù)屬于 1 或 2 級(jí)，約 20%的患者出現(xiàn)了腹瀉、上呼吸道感染、乏力、咳嗽、關(guān)節(jié)痛、藥疹、發(fā)熱或輕微水腫等，出現(xiàn) 3 或 3 級(jí)以上血液病不良反應(yīng)較少，包括血小板減少（ 10%），嗜中性白細(xì)胞減少（ 15%）； 111 名 MCL 患者每日口服伊布替尼 560 mg，治療時(shí)間為 8.3 個(gè)月，出現(xiàn)的不良反應(yīng)也大多屬于 1 或 2 級(jí)，近 20%的患者出現(xiàn)了腹瀉、乏力、惡心、輕微水腫、呼吸障礙、便秘、嘔吐或食欲減退等，出現(xiàn) 3 或 3 級(jí)以上血液病不良反應(yīng)同樣較少，包括嗜中性粒細(xì)胞減少（ 16%），血小板減少（ 11%）和貧血（ 10%）。